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基于红藻氨酸和劳拉西泮联合给药的新型人类获得性颞叶癫痫动物模型

红藻氨酸（Kainic acid，KA）是一种有效的谷氨酸类似物，用于诱导啮齿动物的神经退行性变和颞叶癫痫（TLE）。KA 可诱发严重的、持续的癫痫发作，即惊厥性癫痫持续状态（convulsive Status epilepticus，cSE），没有药物干预的情况下通常是致命的。在过去 30 年里，使用 KA 来建立人类癫痫动物模型毫无疑问被证明是有价值的，但显著的可变性和死亡率一直使结果变得不确定。这些问题很可能是 cSE 导致的，这是一种本质上可变且无法控制的全或无反应。然而，cSE 与人类疾病的相关性尚不确定，因为大多数癫痫患者从未经历过这种情况。该研究试图构建一种简单的、基于 KA 的 TLE 动物模型，以避免 cSE 及其混淆因素。成年雄性 Sprague-Dawley 大鼠分别接受皮下注射 KA（5 mg）和劳拉西泮（0.25 mg），剂量分别约为 15.0 mg/kg 和 0.75 mg/kg。持续的视频脑电图（VEEG）被用来监测急性癫痫的发作和检测自发性癫痫发作。免疫细胞化学、Fluoro-Jade B 染色和 Timm 染色被用来描述急性和慢性神经病理学改变。急性局灶海马癫痫发作在约 30 min 后开始并在几小时后自行终止。广泛的海马神经变性在 4 d 之后发现。在所有动物中自发性的局灶海马癫痫发作平均 12 d 之后开始。典型的海马硬化和苔藓纤维出芽的形成是长期神经病理学的特征。发病率和死亡率均为 0%。我们发现在联合注射低剂量苯二氮卓类药物时，KA 全身性给药的作用可局限于海马。这意味着劳拉西泮可以阻止痉挛性癫痫发作，而没有真正阻止癫痫电活动。这个创新的、无 cSE 的动物模型，可靠地模拟了获得性颞叶内侧癫痫所定义的特征：海马硬化和在长时间无癫痫发作后自发的海马起源的癫痫发作，并不伴显著的发病率、死亡率或无反应者。