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find Author "罗凤鸣 摘译" 5 results
  • 吸入粒/ 巨噬细胞刺激因子治疗肺泡蛋白沉积症( Inhaled granulocyte /macrophage-colony stimulating factor as therapy for pulmonary alveolar proteinosis

    吸入粒/ 巨噬细胞刺激因子治疗肺泡蛋白沉积症( Inhaled granulocyte /macrophage-colony stimulating factor as therapy for pulmonary alveolar proteinosis 【摘要翻译】 研究理由: 吸入粒/ 巨噬细胞刺激因子( GM-CSF) 治疗肺泡蛋白沉积症( PAP) 虽具有一定前途, 但目前研究较少。目的: 评估吸入GM-CSF 治疗无缓解或进展的PAP患者的有效性和安全性。方法: 我们在全日本9 个呼吸病中心进行了多中心、自身对照的Ⅱ期临床研究。对有肺活检或细胞学依据诊断为PAP, 且血清GM-CSF 抗体升高、PaO2 小于75 mm Hg患者进行为期12 周的观察。排除在观察期中有改善的患者( 即肺泡-动脉血氧分压差下降大于10 mm Hg) 。其余患者随后给予治疗并随访52 周, 治疗包括先给予高剂量( 第1 ~8 d每天250 μg, 第9 ~14 d不给药; 如此6 个周期共12 周) , 然后给予低剂量维持( 第1 ~5 d 每天125 μg, 第5 ~14 d不给药; 如此6 个周期共12 周) 。检测和主要结果: 研究共纳入55 例PAP 患者。观察期内共排除11例, 其中9 例患者改善, 2 例退出。余下的35 例患者完成了高剂量和低剂量治疗,24 例改善, 总的有效率达到62% ( 24 /35, 意向治疗分析) , 肺泡-动脉血氧分压差降低12. 3 mm Hg( 95% CI 8. 4 ~16. 2, n =35, P lt;0. 001) 。未发现明显不良反应, 血清GM-CSF 抗体水平无明显变化。肺弥散功能检测发现肺泡-动脉血氧分压差改善与治疗相关。高分辨率CT 也证实该治疗可改善肺的磨砂玻璃样改变。35 例患者中的29例在1 年内未进行进一步治疗但病情维持稳定。结论: 吸入GM-CSF 是一种治疗自身免疫性PAP 持续有效的安全方法。 【述评】 PAP是一种少见疾病, 自身免疫性PAP 主要是体内GM-CSF 自身抗体水平升高, 中和了GM-CSF 的, 影响巨噬细胞清除肺泡表面物质, 导致其在肺泡的堆积。临床常通过纤维支气管镜进行全肺灌洗以清除堆积的肺泡表面物质, 但需要反复进行这种有创操作, 并且不适合于重症患者。另外, 灌洗后肺内残留大量液体, 需几天才能完全吸收,部分患者难以耐受。此研究报道的吸入GM-CSF 治疗自身免疫性PAP疗效较好, 患者呼吸困难症状、需要吸氧的比例均较治疗前明显改善, 且无明显的不良反应, 可免除患者进行纤维支气管镜治疗之苦, 值得推广。患者平均动脉氧分压在60 mm Hg左右, 对动脉氧分压更低的患者效果如何值得研究。与治疗有效的患者相比, PaCO2 增高的患者疗效较差, 估计和患者肺功能较差有关。由于本病发病率低, 故该研究纳入样本较小, 需进一步扩大样本量, 并在更长时间观察其疗效和安全性。

    Release date:2016-08-30 11:54 Export PDF Favorites Scan
  • Harada M, Hirota T, Jodo AI, et al. Thymic stromal lymphopoietin gene promoter polymorphisms are associated with susceptibility to bronchial asthma. Am J Respir Cell Mol Biol,2011, 44: 787-793.

    【摘要翻译】 胸腺基质淋巴生成素( TSLP) 触发树突状细胞介导的Th2 型炎症反应。一个位于TSLP 基因启动子区域的rs3806933 位点的单核苷酸多态性能产生转录因子激活蛋白( AP) -1 的结合位点。这种变异增强了AP-1 结合到调控元件的能力, 并增强聚肌苷酸胞苷酸刺激人类正常支气管上皮细胞时TSLP 启动子-报告子反应活性。我们研究了这种包括rs3806933 位点的多态性是否影响支气管哮喘的易感性和临床表型。我们选择了三个具有代表性的单核苷酸多态位点进行TSLP 基因相关性研究, 对象为两个独立的人群( 其中一个为693 例儿童特应性哮喘患者和838 例对照者, 另一个为641 例成年哮喘患者和376 名对照者) 。我们进一步检测了糖皮质激素和长效β2 受体激动剂( 沙美特罗) 对聚肌苷酸胞苷酸刺激的人类正常支气管上皮细胞TSLP 基因表达的影响。我们发现启动子多态性位点rs3806933、rs2289276 与儿童特应性哮喘和成人哮喘的易感性均显著相关。功能单核苷酸多态性位点rs3806933 与哮喘相关( Meta 分析, P = 0. 000056; 比值比, 1. 29; 95% 可信区间, 1. 14 ~1. 47) 。Rs2289278 的基因型和肺功能相关。并且, 糖皮质激素和沙美特罗可协同性地抑制聚肌苷酸胞苷酸刺激导致人类正常支气管上皮细胞TSLP mRNA 及蛋白的上调表达。TSLP 多态性变异与支气管哮喘和肺功能显著相关。因此, TSLP可能作为联合治疗的分子靶点。【述评】 越来越多的研究表明哮喘是一种环境和遗传因素相互作用的疾病。本研究不但发现TSLP 启动子多态rs3806933、rs2289276 与儿童特应性哮喘和成人哮喘的易感性均显著相关, 并研究了其导致哮喘炎症反应可能与该多态性位点产生激活蛋白( AP) -1 的转录因子的结合位点。这种变异增强了AP-1 结合到调控元件从而导致基因表达异常。同时, 作者还发现临床常用的哮喘治疗药物ICS 与LABA 的联合制剂可调节TSLP 表达。这些数据表明TSLP在哮喘发病中起重要作用, 并进一步阐明ICS 与LABA 联合治疗的分子机制。该研究不但从分子遗传和分子生物学的角度阐明TSLP多态性在哮喘发病中的分子机制, 并从分子药理层面进一步证实目前常用哮喘治疗方案的合理性, 研究较为深入。

    Release date:2016-09-13 04:00 Export PDF Favorites Scan
  • Washko GR, Hunninghake GM, Fernandez IE, et al. Lung volumes and emphysema in smokers with interstitial lung abnormalities. N Engl J Med, 2011, 364: 897-906.

    背景: 吸烟与肺气肿及放射学所见肺间质性异常有关。肺间质性异常与肺总量减少、肺气肿严重程度之间相关的程度尚不了解。方法: 我们从一个吸烟者队列获得了2508 张肺部高分辨率计算机体层摄影( HRCT) 扫描影像, 并在其中的2416 张( 96% ) 中研究了肺间质性异常。我们用线性和逻辑回归( 分析) 评价了肺间质性异常与HRCT 测量的肺总量、肺气肿之间的相关性。结果: 在被评价的2416 张HRCT扫描影像中, 194 张( 8% ) 有肺间质性改变。在校正了相关协变量的统计学模型中, 肺间质性改变与肺总量减少[ - 0. 444 L, 95% 可信区间( CI) - 0. 596 ~- 0. 292, P lt;0. 001] 以及肺气肿相关。此肺气肿发生率相对较低, 标准为肺衰减阈值为- 950 个亨斯菲尔德单位( - 3% , 95% CI - 4 ~- 2, P lt;0. 001) 和- 910 个亨斯菲尔德单位( - 10% , 95% CI - 12 ~ - 8, P lt;0. 001) 定义。与无肺间质性异常者相比, 有异常者更多表现为限制性肺功能损害( 肺总量lt; 预测值的80% , 比值比为2. 3, 95% CI 1. 4 ~3. 7,P lt;0. 001) , 而较少符合慢性阻塞性肺疾病( COPD) 的诊断标准( 比值比为0. 53,95% CI 0. 37 ~0. 76, P lt;0. 001) 。肺间质性异常对肺总量和肺气肿的影响取决于COPD 的状态( 相互作用P lt;0. 02) 。肺间质性改变与较多暴露于烟草烟雾以及当前的吸烟状况呈正相关。结论: 在吸烟者中, 肺间质性异常———大约每12 张HRCT扫描影像就有1 例———主要与肺总量以相关, 并也与肺气肿相关。【述评】间质性肺病肺功能改变以限制性通气功能障碍和弥散功能降低为主要特征, COPD 以阻塞性通气功能障碍为主要表现, 常伴有肺总量和残气容积增加。COPD 合并间质性肺病患者的肺功能改变情况缺乏研究。本研究采用HRCT 扫描评价了吸烟患者合并肺间质性异常时肺气肿和肺容积的改变, 结果发现有肺间质性改变吸烟患者常表现为限制性通气功能障碍。研究者主要通过HRCT 测量研究肺气肿和肺容积改变, 并未通过肺功能仪测定患者的通气功能和弥散功能改变, 如能将影像学改变与肺功能测定结合则更准确反映吸烟合并肺间质性异常者肺通气功能及肺容积改变。

    Release date:2016-09-13 04:00 Export PDF Favorites Scan
  • Olson N, KasaharaDI, Hristova M, et al. Modulation of NF-kB and hypoxia-inducible factor-1 by S-nitrosoglutathione does not alter allergic airway inflammation in mice. AmJ Respir Cell Mol Biol, 2011,44: 813-823.

    【摘要翻译】 一 氧化氮合酶( NOS) -2( NOS-2) 的诱导和一氧化氮产物增加是过敏性气道疾病的共同特征。严重哮喘与气道S-亚硝基硫醇减少相关。S-亚硝基硫醇是NO的生化产物, 可通过促炎症转录因子NF-κB 的S-亚硝基化抑制炎症反应。因此, 重建气道S-亚硝基硫醇对治疗可能有益。我们对此假设在以卵清蛋白诱导的过敏性炎症大鼠模型中进行验证。未使用或使用卵清蛋白致敏的动物均在卵清蛋白激发前于气管内灌注S-亚硝基谷胱甘肽( GSNO;50 μl, 10 mM) , 并在48 h 以后进行分析。GSNO 给药增加了肺组织S-亚硝基硫醇水平。与对照组比, GSNO 降低了卵清蛋白致敏动物NF-κB 的活性, 但对支气管肺泡灌洗细胞总数、分类计数及杯状细胞化生标记物均无显著影响。GSNO给药也改变了HIF-1 的活性, 导致未致敏大鼠HIF-1 活化,但抑制卵清蛋白致敏大鼠的HIF-1 活性。我们使用NOS-2基因敲除小鼠来评价内源性一氧化氮合成酶-2 在调节NF-κB和( 或) HIF-1 活性及气道过敏性炎症的作用。尽管在NOS-2 基因敲除小鼠中卵清蛋白诱导的NF-κB 活力轻度增高, 这与支气管肺泡灌洗中性粒细胞轻度增加有关, 其他的过敏性炎症指标和HIF-1 活性在NOS-2 基因敲除及野生型小鼠之间却无明显相差。总体来说, 我们的研究表明GSNO灌注能抑制气道过敏性炎症中NF-κB 活性, 但是并不能显著地影响大部分炎症及杯状细胞化生指标, 这样可能因为对其他信号通道( 比如HIF-1) 的影响而限制了它的治疗价值。【述评】 GSNO 是近年哮喘治疗研究的热点。既往的研究发现GSNO 在哮喘治疗中有一定前景。本研究却发现GSNO 气管内滴注虽能抑制过敏性气道炎症中NF-κB 活性,但并不能显著抑制气道炎症反应及杯状细胞化生这两个哮喘关键病理改变, 可能与GSNO 同时影响了HIF-1 等其他信号通路有关。该研究表明GSNO 对哮喘气道炎症治疗效果有限, 同时表明哮喘气道炎症调控机制较为复杂, 治疗药物的设计需考虑多种信号通路对哮喘气道炎症的影响。

    Release date:2016-09-13 04:00 Export PDF Favorites Scan
  • Ege MJ, Mayer M, Normand AC, et al. Exposure to environmental microorganisms and childhood asthma. N Engl J Med, 2011, 364:701-709.

    背景: 在容易暴露于大量微生物的环境( 如传统的农场) 中成长的儿童, 不易患儿童哮喘和特应性体质。在既往的研究中, 微生物暴露的标志物与这些疾病呈负相关关系。方法: 在两项横断面研究中, 我们比较了居住于农场的儿童与参照组儿童哮喘和特应性体质的患病率以及微生物暴露的多样性。在一项PARSIFAL研究[ 变态反应的预防-与农业及特别信仰( Anthroposophic) 生活方式相关的儿童致敏作用的危险因素] 中, 研究者采用单链构型多态性( SSCP) 分析筛查了床垫灰尘样本的细菌DNA, 以检测出培养技术无法检测到的环境细菌。在另一项GABRIELA 研究[ 鉴定欧共体中哮喘的遗传和环境原因的多学科研究( GABRIEL) 高级研究] 中, 研究者采用培养技术对儿童房间落尘样本的细菌和真菌的分类进行了评估。结果: 在这两项研究中, 居住于农场的儿童哮喘与特应性体质的患病率较低, 并且他们比对照组儿童暴露于更多种类的环境微生物中。相反, 微生物暴露的多样性与哮喘发生危险呈负相关[ PARSIFAL 研究的比值比为0. 62; 95% 可信区间( CI) 为0. 44 ~0. 89; GABRIELA 研究的比值比为0. 86; 95% CI 为0. 75 ~0. 99] 。此外, 存在某种更为局限的暴露也与哮喘发生危险呈负相关; 这包括暴露于真菌中曲菌属中的某些物种( 经校正的比值比为0. 37; 95% CI 为0. 18 ~0. 76) , 以及暴露于多种细菌物种, 包括单核细胞增生李斯特菌、芽孢杆菌属物种、棒杆菌属物种和其他细菌( 经校正的比值比为0. 57,95% CI 为0. 38 ~0. 86) 。结论: 居住于农场的儿童比参照组儿童有更大范围的微生物暴露, 这种暴露解释了哮喘与成长在农场之间呈负相关关系的本质部分。【述评】哮喘发病机制的卫生学说认为在儿童时期接触大量的抗原能减少成年后哮喘的发病率, 主要机制是在人体免疫系统发育的过程中接触抗原可诱导免疫耐受, 此学说主要基于流行病学调查得出的结论。本研究采用分子生物学的方法研究儿童时期微生物暴露对哮喘发病率的影响, 结果证实微生物暴露的程度与哮喘发病呈负相关, 进一步证实了哮喘发病的卫生学说, 同时表明环境因素在哮喘发病中具有重要意义, 并提示儿童在发育过程中尽量接触多种抗原对减少成人过敏性疾病具有一定意义。

    Release date:2016-09-13 04:00 Export PDF Favorites Scan
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